¿Del Nobel en Química del 2015 a la cura del cáncer?

Los galardonados del Premio Nobel de Química 2015 han sido:

.-  Tomas Lindahl ,del Instituto  Francis Crick Hertfordshire, Reino Unido);

.- Paul Modrich, del Instituto Médico Howard Hughes, Duke University School of Medicine, Durham, USA; y

.- Aziz Sancar, de la Universidad de North Carolina, Chapel Hill, USA.

Los tres investigadores han sido premiados de forma  conjunta y equitativa  por los estudios realizados por sus grupos de investigación durante los últimos 20 años en el área de la bioquímica de los ácidos nucleicos y más específicamente sobre “la mecánica de la reparación del ADN”.

De forma independiente, los descubrimientos realizados por estos tres investigadores pueden explicar los mecanismos básicos de reparación de nuestro ADN cromosómico, base de la información genética de todos los individuos. Estos procesos son fundamentales para el organismo y para la supervivencia  de las especies, en concreto la del hombre.

La novedad de los estudios realizados por los galardonados consiste en determinar la “frágil” naturaleza del ADN.  Frente al “dogma” que proponía la doble helice de ADN como base de firmeza, gracias a estos estudios sabemos que el ADN sufre continuos daños a diario debido a “estímulos” principalmente del exterior de nuestro organismo que pueden producir roturas en su continuidad y estructura como resultado. Estos daños son rápidamente reparados por una serie de mecanismos celulares, una serie de proteínas que identifican los daños y los reparan. Debido a la rapidez y eficiencia de estos mecanismos, la foto-finish que tenemos del ADN es el de una molécula muy estable y duradera.

Para comprender este sistema imaginemos que el ADN de nuestros cromosomas tuviese una naturaleza inalterable, como ese coche de tu vecino que siempre está limpio, ordenado, sin golpes y siempre en funcionamiento.  De igual modo que el mecánico logra reparar la chapa y pintura de un coche o cambiar la junta de culata, los mecanismos de reparación del ADN eliminan los fragmentos que han sufrido daños y lo reparan por unos nuevos. Interesante, no?

El precursor de estos estudios fue Lindahl, miembro de la Real Academia de Ciencias, que realizó sus primeros descubrimientos a mediados de los años 70′, mientras que Modrich y Sancar lograron sus primeros descubrimientos en los años 80′. Lindahl logró determinar que el ADN sufre un lento pero notable deterioro, y que a diario se producen miles de “heridas” potencialmente devastadoras para el genoma, una frecuencia claramente incompatible con la existencia del hombre en la Tierra. Una de las debilidades más importantes del ADN es la aparición y mantenimiento de mutaciones causadas por el cambio de un nucleótido por otro. Si el defecto no es corregido, se generaría una cascada de mutaciones que llevarían a la célula a un estado incompatible con la vida. Lindahl determinó que el ADN tiene un mecanismo de protección ante esto, una enzima que lo previene. El  factor clave en la investigación de Lindahl fue descubrir que el ADN inevitablemente sufre cambios, aun cuando la molécula se encuentra en una zona protegida por la célula. (http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2015/lindahl-facts.html).

Aziz Sancar, por su parte, determinó que el ADN puede verse afectado por fenómenos medioambientales, como la radiación UV, y mapeó el mecanismo utilizado para reparar este daño: la reparación de escisión de nucleótido.  Las personas que nacen con defectos en este sistema de reparación pueden desarrollar con mayor probabilidad cáncer de piel tras su exposición continuada al sol.  También determinó que las células emplean este mecanismo de reparación para corregir defectos causados por sustancias mutagénicas entre otros factores (http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2015/sancar-facts.html)

Entretanto, Modrich descubrió como la célula corrige los errores del ADN que aparecen cuando el ADN se replica durante la división celular. Este mecanismo,” mismatch repair”, reduce por 1000 la frecuencia de aparición d errores durante la replicación del ADN. Defectos congénitos en este sistema de reparación pueden ser los causantes de una variedad hereditaria de cáncer de colon. (http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/ chemistry /laureates/2015/ modrich-facts.html)

¿Pero cuál es realmente la importancia de los descubrimientos de Lindahl, Modrich y Sancar? ¿Cuál es su sentido práctico? ¿Qué repercusión puede tener para nuestro  día a día? O, como siempre preguntaba mi directora de Tesina de Licenciatura, ¿para qué sirve ese descubrimiento? Pregunta que no deja de ser importante, si no fuera porque era la única que hacia cuando formaba parte de un tribunal de Tesis Doctoral.

Los estudios realizados por estos tres investigadores permiten comprender aún más sobre el cómo funcionan las células, además de explicar en detalle las causas moleculares de las enfermedades hereditarias acerca de los mecanismos detrás del cáncer y el envejecimiento. ¡Cáncer y envejecimiento! Quien no está preocupado por la posibilidad de sufrir un cáncer? ¿A quien no le gustaría vivir más?

Centrémonos en el Cáncer, con C mayúscula. ¿Qué herramientas nos proporcionan estos descubrimientos para poder luchar contra el cáncer?. No parece obvio, ¿verdad? Desde hace más de una década se sabe, los médicos así nos lo explican, que no se puede tratar con los mismos procedimientos y pautas a todos los pacientes que sufren cáncer, ni siquiera a todos que padecen el mismo tipo de cáncer. La base de este hecho consiste en la existencia de los llamados SNP o “Single Nucleotide Polymorphism” en ciertos genes que permiten que las células cancerosas sean resistentes a uno u otro tratamiento.  Por eso y desde no hace mucho, a todos los pacientes que sufren cáncer se les realiza una serie de estudios a nivel genético mediante la utilización de microarrays con el fin de conocer sus variantes genéticas y seleccionar el fármaco más efectivo. En base a estos resultados, los pacientes se agrupan en familias tal que el tratamiento llega a ser personalizado o compuesto por un grupo de pacientes más o menos numeroso.  Este tipo de tratamiento permite al paciente una mejor calidad de vida durante el tratamiento, pero no garantiza la cura para la mayoría de los tipos de cáncer

Los descubrimientos realizados por los tres galardonados con el novel de Química, nos proporciona una nueva y poderosa herramienta para luchar contra el cáncer.  El daño en el ADN por agentes físicos y químicos exógenos es la causa más común de cáncer. Además, algunos de los fármacos anticancerosos más comúnmente utilizados  tienen como propósito matar las células malignas al dañar su ADN. Por lo tanto no es de extrañar que existan mecanismos de reparación comunes que son empleadas por las células cancerosas para resistir a la acción de los fármacos antitumorales.  El laboratorio de Sancar, ha encontrado que la reparación por escisión de nucleótidos que es la única vía para la reparación para el daño en el ADN causado por el ciclobutano pirimidina (CPDS) y cisplatino 1,2-d (GPG) que causan cáncer y curar el cáncer, respectivamente.  Uno de los hitos de la investigación del grupo de Sancar es la generación de un mapa de la reparación de todo el genoma que permitirá desarrollar la mejora de los regímenes de quimioterapia.  Si sabemos de qué mecanismo de reparación se sirve una célula tumoral para resistir un determinado tratamiento, podremos diseñar algo específico contra ella.

Los grupos multidisciplinares derriban el muro entre la Medicina y la Bioquímica

Por otra parte, un hecho que llama significativamente la atención es que el premio Nobel en Química 2015 no es el primero, y no será el último, que galardona un descubrimiento realizado en un área de la Química, la Bioquímica, muy en la frontera del conocimiento de la fisiología y de la Medicina.  Como se puede observar en la Tabla 1, en los últimos 13 años prácticamente la mitad de los descubrimientos galardonados con el Nobel de Química se sitúan en el área de la Bioquímica (http://www.nobelprize.org/).

La semejanza y amplitud de los descubrimientos realizados en ambas áreas nos pueden llevar a pensar que actualmente la frontera entre las dos especialidades es cada vez más tenue. Los hallazgos médicos y de la bioquímica cada vez se centran es aspectos más moleculares y celulares.

 

Año Nobel en Fisiología y Medicina Nobel en Química
2015 Terapia contra infección por parásitos Mecanismos de reparación del ADN
2014 Desarrollo cerebral Microscopía fluorescencia  de alta resolución
2013 Transporte vesicular en la célula Desarrollo de modelos multiescala para sistemas químicos complejos
2012 Programación celular y pluripotencia Receptores acoplados a proteínas-G
2011 Inmunidad Innata y Adaptativa Descubrimiento de las Cuasicristales
2010 Fertilización in vitro Síntesis orgánica mediada por acoplamientos cruzados catalizados por paladio
2009 Protección de cromosomas/telomerasa Estructura y función ribosomas
2008 Descubrimiento de VPH y VIH Descubrimiento y Desarrollo de la GFP
2007 Genome Editing en mamíferos Estudio de los procesos químicos sobre superficies sólidas
2006 Silenciamiento génico por siRNA La transcripción ADN a RNA en eucariotas
2005 H. pilori, agente etiológico en ulceras Desarrollo del método de metátesis en la síntesis orgánica
2004 Receptores del olor Ubiquitinación y degradación de proteínas
2003 Imágenes por NMR Canales de iones y agua en membranas celulares

Tabla1.  Premios Nobel de los últimos 13 años. En la columna de la izquierda los descubrimientos galardonados con el Nobel  en Fisiología y Medicina. A la derecha,  los galardonados con el Nobel  en Química. Los de Química en el área de la Bioquímica se muestran en negrita.

 

Esta evolución es más patente cuando se realiza una retrospectiva respecto a los premios Nobel en Química galardonados desde principios del siglo XX hasta nuestros días (Fig. 1).

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Figura 1. Relación por Especialidad de los Investigadores galardonados con el Premio Nobel en Química desde 1900 al 2014.

 

¿Cuál es la causa de esta evolución de la Química hacia aspectos más propios de la Bioquímica de la Biología? En mi opinión, este fenómeno se puede explicar basándose en  el carácter multidisciplinar de la Investigación. Los grupos de I+D tanto en ciencia básica como aplicada, cada vez más, están formados por grupos de personas con diferentes perfiles. Por ejemplo conozco grupos de investigación en desarrollo embrionario donde trabajan matemáticos, físicos, biólogos, químicos y farmacéuticos. El personal de los grupos de investigación en Virología, está formado por biólogos, químicos, ingenieros, …

Los grupos de I+D de los laboratorios públicos  y de las empresas deberán basarse aún más en grupos multidisciplinares para ser competitivos.

 

 


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